備蓄·緊急投与が可能な人工赤血球製剤の実用化を目指す研究
酒井宏水 教授
血液中に存在するタンパク質のうち、最も沢山あるのが酸素を結合するヘムタンパク質のヘモグロビン(Hb)で、その濃度は12 – 15 g/dLである。血液のもつ機能のうち、酸素の輸送が生命の維持にとって如何に重要であるかを示している。このHbは赤血球内に高濃度(35 g/dL)に封じ込められている。最も沢山あるタンパク質であるにも拘らず、赤血球から一旦漏出すると、様々な副作用(毒性)を示す。赤血球は進化の過程で酸素輸送に専念するために核を捨ててきた細胞と言われている。赤血球は球形ではなく両凹円板型(満たされない袋)のため変形能があり、自身の長径(8 µm)よりも細い毛細血管 (〜 4 µm)でも変形して通過できる。酸素のみならず二酸化炭素の運搬にも寄与し、また血液の全容積の50%近くを占有し、血液レオロジーの支配因子でもある。巧妙に設計され機能する本物の赤血球には及ばない点もあるが、我々は、赤血球と同等の酸素輸送機能をもつ微粒子：人工赤血球(ヘモグロビン ベシクル, Hb-V)の濃厚分散液をつくり、これを新しい医薬品として実用化を目指す研究を進めている。この人工赤血球は、早稲田大学で開発されたものである。 人工赤血球は本物の赤血球を凌ぐ性能もある。① 加熱処理(60℃)・ナノフィルトレーションを経た高純度Hbを用いるので、血液型がなく、病原体を含まず、② リポソーム粒子表面のPEG修飾と脱酸素化により2年間の備蓄が可能であり、いつでもどこでも必要時に投与できること、③ 小粒径(250 nm)で血漿層に均一に分散して流動し、赤血球が通過出来ない狭窄血管なども通過できること、などである。また、④ 赤血球と同じ細胞型(カプセル)構造と最適粒子径により、Hbと内因性NO, COとの反応を抑制すること、⑤ 優れた血液適合性を有し、老化赤血球と同様に最終的にRESに捕捉され分解・排泄されることが明らかになっている。人工赤血球の効能として、⑥ 出血性ショック、あるいは制御不能出血に対する投与では赤血球輸血と同等の蘇生効果を示すこと、⑦ 小粒径の特徴を活かすことにより、脳梗塞モデルにおいて梗塞巣を縮小すること、皮弁モデルの虚血領域の酸素化と創傷治癒効果が得られること、妊娠中毒症モデルにおいて胎盤の狭窄血管を経由し胎仔に酸素を供給すること、⑧ 摘出臓器の灌流液として有効であること、
他方、⑨ 一酸化炭素(CO)を結合したHb-Vの投与では、COの徐放により虚血再灌流障害の低減や細胞保護効果を示す(毒をもって毒を制する)こと、などが明らかになってきた。
現在、本研究は日本医療研究開発機構(AMED)臨床研究・治験推進研究事業として推進され、アカデミアのコンソーシアムが主体となって研究を進め、治験に橋渡しすることを目指している。
